İlaçlar doğal kaynaklardan elde edilebileceği gibi, hedef etki ya da istenilen molükülün yapısına uygun olarak dizayn edilebilir. Modern ilaç keşfi genellikle küçük moleküllerin daha önceden seçilmiş protein hedefine bağlanmasını içerir. Hedefe uyumlu bu küçük moleküllerin sentezi bireysel ya da toplu kütüphaneler olarak retrosentetik analizle gerçekleştirilebilir. İlaç keşfi aynı zamanda küçük moleküllerin hücre ve organizmalardaki biyolojik yolaklara etkisini anlamak için tarama maksadıyla da kullanılabilir. Bu şekilde yapısal olarak karmaşık başka küçük moleküller sentezlenmesi yapılabilecektir (Schreiber, 2000).
Son zamanlarda ilaç keşfi biyoloji ile yönlendirilmiş kimyasal sentezden büyük ölçekli yüksek verimli ilaç taramasına doğru kaymıştır. Büyük ölçekli genişlikte yüksek verimli taramada hesaplama, DNA sekanslanması ve diğer fizikokimyasal tekniklerden de faydalanılabilmektedir. Bu yaklaşımlara paralel olarak, bilişimsel öngörü metadolojileri günümüzde başka boyutlara ulaşmış, bilgiye bağlı taramalarla, sisteme bağımlı metotlarla ya da yinelemeli taramalarla, daha verimli, daha az yanlış pozitifle ve negatifle sonuçlanan, iyi algoritmalarla hedef ilaç dizaynı gerçekleştirilebilmektedir.
Yukarıda bahsi geçen çeşitli ve odaklanmış yaklaşımları klinik pratikte de görmek mümkündür. HIV proteaz inhibitörleri yapıya bağımlı dizayn ile oluşmuşken, HIV ters transkriptaz inhibitörleri çeşitlilik taramalarıyla oluşturulmuştur. Kombine terapiler HIV’i baskılamak için şu an için en iyi tedavi yöntemi olduğu için, farklı metadolojiler sonucu üretilen ilaçlardan hastalıkla savaşmak için faydalanmak yarar sağlamaktadır (Valler & Green, 2000).
Abelson tirozin kinaz geni (Abl) kronik myeloid lösemide (KML) koromozomal mutasyona uğramaktadır. STI-571 denilen küçük molekül Abl inhibitörüdür ve KML tedavisinde kullanılır. İlaç araştırmaları yapılırken Abl’ye karşı yüksek afinite ve spesifisitesi olan birden fazla inhibitör keşfedilmiştir.
Bu ajan klinik çalışmalarda KML tedavisi için terapatik ajan olarak test edilmiştir. Molekülün farklı inaktif konformasyonları spesifik protein kinaz inhibitörlerinin geliştirilmesine olanak sağlamıştır (Schindler et al., 2000). Molekül araştırmaya katılan hastaların %96’sında 4 haftadan fazla süren ve 300 mg dozda hematolojik yanıt sağlamıştır.
Kaynaklar
Schindler, T., Bornmann, W., Pellicena, P., Miller, W. T., Clarkson, B., & Kuriyan, J. (2000). Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science, 289(5486), 1938–1942.
Schreiber, S. L. (2000). Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery. Science, 287(5460), 1964–1969.
Valler, M. J., & Green, D. (2000). Diversity screening versus focussed screening in drug discovery. Drug Discovery Today, 5(7), 286–293.
İlk yorum yapan olun