Makrofajların İki Yüzü: M1 ve M2 Tip Makrofajlar

Bağışıklık sistemimizin amacı oldukça basittir. Hastalığı önlemek ya da tedavi etmek. M1 ve M2 tip makrofajlar iki önemli ama zıt aktiviteyi gerçekleştirmektedir. M1 makrofajları hücrelerde proliferasyonu inhibe ederek doku hasarına yol açarken M2 tip makrofajlar hücre proliferasyonunu ve doku tamirini artırırlar. Bu derlemede M1 ve M2 tip makrofajlar perspektifinden immün sistemin derin sularında yol alacağız.

Makrofajlar Nedir?

Makrofajlar çevredeki materyalleri fagosite eden hücre tipidir. Metchnikov makrofajlara “big eater” (büyük yiyiciler) demiştir. Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP) da denilen ve patojenleri tanıyan Toll reseptörlerinin kullanımıyla ve aynı zamanda son zamanlarda Damage Associated Molecular Patterns (DAMP)’in belirlenmesiyle makrofajların rolleri daha da aydınlatılmıştır.

Makrofajların iki önemli görevi vardır: (1) Savaşmak (patojeni öldürmek gibi) ya da (2) Düzeltmek (yara iyileşmesi gibi). Eğer makrofajlar yabancı bir materyalle karşılaşırsa sistem T hücreleriyle iletişim kurararak kendine ait olmayan hücreyi kendinden ayırt ederek tanır. Makrofajlar (aynı zamanda dendritik ve B hücreleri de) bu süreçte sınıf II histokompatibilite antijenlerine sahip olurlar ve yabancı antijenler T hücrelerine sunulur. Bu süreçte T hücreleri exojen patojenlere spesifik yanıt geliştirirler. Örneğin T hücresinin bu yanıtı B hücresinde antikor üreitimini tetikleyebilir. Bir diğer T hücresi yanıtı ise makrofaj yanıtını çoğaltarak (makrofaj aktivasyonu) bir çok intrasellüler patojeni öldürmesini sağlar.  Özetlemek gerekirse doğal immünitenin makrofajları edinsel immünitenin T hücreleriyle iş birliği içindedirler.

Makrofajlar Nasıl İsimlendirilir?

Vücutta nerede yerleştiğine göre makrofajlar farklı isimler alırlar. Örneğin beyindeki makrofajlara mikroglial hücreler, karaciğerdeki makrofajlara Kuppfer hücreleri, akciğerdeki makrofajlara alveolar makrofajlar, kan damarı plaklarındaki makrofajlara foam hücreleri, ya da derideki makrofajlara Langherhan hücreleri denmektedir. Bu hücrelerin farklı organlarda olması savunma için olmazsa olmazdır. Örneğin akciğerdeki alveolar makrofajlar solunan materyalle karşılaşır ve bu materyalleri fagosite ederek problemleri çözmeye çalışır.  Monositler ise kanda yaşayan yeni makrofajların prekürsörleridir. Makrofajlar monositlerden köken alırlar.

M1 ve M2 MAKROFAJLARI: Savaş Ya Da Düzelt!

Hücre içinde M1 ve M2 makrofajları belirli oranlarda bulunur. M1/M2 oranı özellikle enflamatuvar durumlarda nitrik oksit ya da ornitin üretiminden hangisinin baskıda olacağı ile belirlenir. Bu yüzden makrofajlarda plastisite vardır. Hangisinin hangi fenotipe dönüşeceği konusunda farklı hücresel yanıtlar rol oynamaktadır. Örneğin, M2 makrofaj populasyonu nitrik oksit üreten M1 makrofaj populasyonuna dönüştüğünde tekrar M2’ye geri dönmeyebilir. Nitrik oksit gerçekte makrofajlara da toksik bir bileşendir. TGF-β M2 fenotipini sürdürmede önemli bir sitokindir, çünkü nitrik oksit üretimini durdurur.

Makrofajlar Ploripotent Midir?

Ploripotent kelimesinin anlamı farklı hücre tiplerine dönüşebilme yeteneğine sahip demektir. Uyarılmamış makrofajlar TGF-β ile stimüle edildiğinde birkaç gün içinde hücre kültüründe fibroblasta benzer görünüm kazanabilmektedir. Şu an için bu konuda çok bilmediğimiz aydınlatılması gereken noktalar var.

Makrofajlardaki sinyaller DAMP ya da PAMP gibi tehlike sinyallerini tanırlar. Eğer yeni bir tehlike sinyali ya da patojen olmadığında, çağırılan makrofajlar M2 modunda kalırlar. Bu süreçte ornitin, EGF, VEGF ve diğer büyüme faktörleri hücre tamiri ve yenilenme için gereklidir. TGF-β ve adenozin gibi sinyaller de M2 fenotip aktivitesini göstermek için önemlidir. Yine fagositoz hasarlı doku ve diğer debrisi temizlemek için önemlidir. PAMP ile patojenler tanındıktan sonra farklı sinyaller üretilmektedir. M2 makrofajlar enfeksiyon sonrası bir gün içinde M1 makrofajlarına dönüşmektedir. Aynı zamanda IFN-γ doğal öldürücü hücreler ve başka edinsel immünite hücreleri tarafından M1 yanıtını artırmak için üretilir. Makrofajlar ve dendritik hücreler antijenleri ve Sınıf II antijenleri T hücrelerine sunarlar. Bu olay sonucu spesifik T hücresi hücreleri klonal çoğalma gösterirler. Örneğin patojen M1 dominant yanıt üretirse, makrofajlar sinyalleri (IL-12/23) göndererek Th1 yanıtı (IFN-γ) gösterirler bu da M1 yanıtını artırır. M1’ler aynı zamanda otoimmüniteyle ilişkili olan Th17 yanıtını da gösterirler. Eğer makrofajlar M2 olarak kalırlarsa, Th2 yanıtı (IL-4/13, TGF-β, IL-10) ve antikor oluşur. Th1 ve Th2 yanıtı sonucu karşılıklı olarak regüle olan M2 ve M1 makrofaj yanıtlarından biri domine olur.

Normal ve Anormal Stres Durumlarında M1 ve M2 makrofajlar

Nöral ve endokrin sistemimiz stres durumlarında homeostatik denge sağlayarak yanıt gösterirler. Bu stres yanıtı sayesinde nörotransmitterler ve hormonlar şeker gibi çeşitli kaynaklardan enerji sağlayarak fiziksel ve mental aktivetinin artmasına izin verirler. Edinsel immün sistem strese tehlike olarak yanıt verir. Örneğin IL-1, IL-6 ve TNF-α beyinin vücut sıcaklığını artırmasına yol açar. Ateş vücut için aslında yararlı bir durumdur çünkü mikroorganizmaların öldürülmesine yol açar. Normal stres vücut için bu yüzden yararlıdır. Ancak anormal stres durumlarında immün sistem M1/M2 oranını düşürür.

Makrofajların Kanserde Rolü: M2 Makrofajların İkinci Yüzü

M1 makrofaj aktivitesi tümör hücrelerini öldürebilmektedir. Ancak bulgulara göre tümör içindeki makrofajlar birincil olarak M2 tip makrofajların domine olduğu populasyondan oluşmaktadır. Kanser hücrelerini iyileşmeyen yaralar olarak düşünebiliriz. M1 yanıtının kanserli bölgeleri temizlediği bir gerçektir. Ancak, yara temizse, M2 dominant yanıtın ornitin, EGF, VEGF ve diğer proliferasyon, düzelme ve resolüzyon için gerekli olan büyüme faktörlerini salgılayacağı gerçektir. Kansere temiz yaranın analoğu diyebiliriz, çünkü ifade ettiği spesifik bir antijen yoktur. Bu yüzden tümör hücrelerinde M2 makrofajların olması oldukça doğaldır ancak bu makrofajlar büyümeyi destekleyebilir. Aynı zamanda, M2 makrofajlar kanser hücrelerinin büyümesi için gerekli anjiyojenik faktörleri sağlayabilir. Normal bir yara doğal olarak iyileşirken, kanser hücresi prolifere olmayı sürdürür ve normnal hücrede tehlike sinyallerinin oluşmasını sağlar. Peki o zaman, ortama çağırılan makrofalar neden erken M1 yanıtı sağlamazlar? Çünkü, kanser hücreleri edinsel immüniteden kaçmak için aktif stratejiler geliştirmiştir. Örneğin TGF-β ve prostoglandin E2 M1’i (nitrik oksit) inhibe eder. Bu yüzden makrofajlar M2 modunda kalırlar. Aynı zamanda makrofajlardaki matriks metallaproteinazları matriksin parçalanmasını sağlayarak normal dokulara ulaşırlar. Bu yüzden kanser T hücreleri tarafından tanınan bir hastalık değildir, M2 makrofajların yara iyileştirme modunda metastazı ilerletmesindendir.

M1 Yanıtı, Otoimmünite ve Ateroskleroz

M1 oksidan hasarın birikmesi MS artrit ya da Alzheimer’s gibi birçok otoimmün koşulda rol oynamaktadır. Kanserde olduğu gibi damarların endotel bileşenleri yabancı antijenleri göstermemektedir. Makrofajlar kan damarı duvarlarında reaksiyonlara sebep olarak plak formasyonunda görev alırlar. Adipoz doku makrofajların TNF-α, nitrik oksit ya da diğer enflamatuvar mediyatörleri üretmesini kolaylaştırır. Obezitede gözlemlenen fazla enerji M1 yanıtını etkiler. Örneğin, diyabetik ratlar ve farelerde M1 yanıtında artış gözlemlenmiştir.

Kaynaklar:

Mills, C. (2012). M1 and M2 macrophages: oracles of health and disease. Critical Reviews™ in Immunology, 32(6).