Tasarımdan Yürütmeye Klinik Çalışmalar

Tasarımdan Yürütmeye Klinik Çalışmalar

Klinik araştırmaların yürütülme aşamasında ve tasarım sürecinde birçok amaç bulunmaktadır.

• Çalışmanın amaçları ve son noktası nedir?
• Tedavilerde kullanılan ilaç ne çeşit bir populasyonda kullanılır?
• Çalışmayı içeren hastalarda dahil etme için uygunluk kriterleri nedir?
• İlacın anlamlı ölçüde etkisini analiz edebilmek için kullanılacak örneklem sayısı nedir?

CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) çalışmasından örnek verererek deney tasarımındaki, analizindeki ve raporlanmasındaki önemli noktaları göstererek örnekler verilebilir (McMurray et al., 2003; Yusuf et al., 2003)

Kronik kalp hastalığı olan hastalar kardiovasküler hastalıklardan ölme konusunda yüksek risk gösterirler. CHARM programında, araştırmalar angiotensin reseptör blokörü kandesertanın plasebo karşısında ölüm ve hastalılık oranlarının analizinde etkisini görmeye çalışmışlardır.

Yukarıdaki birinci soru gözönüne alındığında, bir klinik çalışmanın amacı ve bir son noktası olmak zorundadır. CHARM çalışmasında, çalışmanın amacı kandesartan molekülünün kronik kalp krizine sahip hastalarda hastalık ve ölüm oranını düşürüp düşürmediğini analiz etmektir. Bu amacı test etmek için, randomizasyondan ölüme CHARM çalışmasında kullanılan örneklemde bir son nokta belirlenmiştir. Çalışmanın son noktası düşünüldüğünde, birincil son noktanın kardoyovasküler hastalık ölüme sebep olduğunda ya da hastaneye yatışla sonuçlandığındaki zaman olduğunu söyleyebiliriz. Bir diğer önemli nokta ise etiktir. Çalışmanın gerçekleştirilmesi etik olarak kabul edilebilir çünkü hiçbir kanıt kansesartanın kulanımının ve etkisinin daha önce kronik kardiyovasküler hastalığa sahip hastalardaki etkisini kanıtlamamıştır. Sonuç olarak, çalışmanın noktalanmarsında amaç ve son nokta araştırmanın anlamlılığında etkilidir.

CHARM çalışması üç ayrı, randomize, iki kollu ve çift-körlü çok merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada placebo ile kontrollü oluşmuş çalışmada belirli düzeyde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna sahip hastalar angiotensin dönüştüren enzim ihhibitörleri kullanmışlardır.

Yüzde kırktan fazla sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna sahip hastalar rastgele plasebo ya da kandesartanı CHARM-korunmuş denemesinde kullanmışlardır. Ancak yüzde kırktan az sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna sahip hastalar, iki ayrı çalışmaya ayrılmıştır. Bu çalışmalarda angioensin dönüştüren enzim inhibitöründe intoleransa sahip hastalar CHARM-alternatif deneyine ya da angiotensin dönüştüren enzim inhibitörü kulanan hastalar ise CHARM-eklenmiş ismindeki çalışmaya alınmışlardır. Çalışma daha sonra kandesartan ve plasebo bu gruplarda kullanılarak randomizasyonla gerçekleştirilmiştir.

Bu grupların üçe ayrılmasının nedeni çalışmanın tasarımı için önem arz etmektedir. İlk olarak, randomizasyon sistematik sapma ya da herhangi bir karışıklığı başlangıçta minimize etmek için kullanılmaktadır. İkinci olarak, farklı populasyonlarda (CHARM-korunmuş, CHARM-alternatif ve CHARM-eklenmiş) kandesartanın plaseboya karşı gerçek etkisini hesaplamak için, çalışmanın tasarımı bu üç gruba ayrılmasını gerektirmiştir.

Değinilmesi gereken başka bir önemli nokta ise klinik çalışma bulguları deneylerde benzer özellikler gösteren hastalar için genelleştirilebilir. CHARM deneyinde kandesartanın rolünü geniş ölçekli hastada araştırmacılar değerlendirmiştir. Bu yüzden, araştırmacılar semptomatik kalp krizine sahip olan hastalardan on sekiz yaşından büyük olanların 4 hafta içinde myokardiyal infarktüs, felç ve kalp amaliyatı geçirmemiş olanlarını CHARM çalışmasının populasyonuna dahil etmişlerdir. Buna ek olarak kandesatanı daha önce kullanmış ve yüksek ölçüde kontraedikasyon gösteren hastalar, hastalara zarar vermemek adına çalışmadan dışlanmışlardır. Bütün hastalar gönüllülüklerini belirten bilgilendirilmiş onam formunu imzaladıktan sonra çalışmaya dahil edilmişlerdir.

Her bir klinik çalışma yeterli örneklemle yürütülür. Bunun amacı ise hataları minimize etmektir. Bu prosedüre güç hesaplaması denmektedir. Bir çalışma yeterli ölçüde güce sahip olmalıdır ve bu güç tedavinin etkisi hakkında ipucu verebilmelidir. Sonuç olarak, yeterli sayıda hastayı çalışmaya dahil etmek önemlidir. Bir çalışma için örneklemin sayısını hesaplarken bazı kurallar vardır (McMurray et al., 2003). Bu kurallar istatistik modelleri ve istatitiksel testler kullanılar hesaplanır. Bazı farklı formüller ayrıca çalışmanın tipine göre kullanılabilir ve bunların sonuçları çalışmanın son noktasına göre değişir. CHARM çalışmasındaki asıl amaç ölüm oranlarını hesaplamaktır. Araştırmacılar yıllık toplam mortalitenin plasebo grubunda yüzde sekiz olduğunu hesaplamışlardır. Log rank testleri ise araştırmanın gücünün mortalitedi yüzde on dörtlük azalmanın yüzde doksan beslik güvenilirlik aralığında yüzde seksen beşten fazla güce sahip olduğunu bulmuşlardır.

CHARM çalışması 618 merkezden ve 26 ülkeden hastanın katılımıyla gerçekleşmiştir. Mart 1999’dan Mart 2001’e kadar 7,558 hastayla rasgele bir şekilde kandesartan ve plasebo grubuna çift-kör olarak alım için mülakat edilmiştir. Çalışma ilacı için verilen ilk doz 4 ve 8 mg’dır ve hastanın klinik yanıtına ve tedavinin sonucuna bağımlı ölçüde bu doz artırılmış ve azaltılmıştır. Her dört ayda hastalar için vizit düzenlenmiştir ve bu en az iki yıl boyunca devam etmiştir. Hekimin ya da hastanın kararına göre, ara vermeler ve çalışmayı bırakma ayrıca kaydedilmştir. Takip ziyaretleri, sonuçlari ölümler ve hastanaye yatma olayları aynı zamanda komite tarafından kaydedilmiştir. Ancak, CHARM çalışması devam ederken tedavi hastaların ve hekimlerin körleme prosedürünü değiştirmemiştir.

Veri ve güvenlik monitörlemesi bir kod kullanılarak hastaları rastgele atanır. Burada hastaların güvenliliği ve çalışma sürecini monitörlemek amaç alınır. Bağımsız kişilerden oluşan ilaç firmasından ekip ve bağımsiz bir istatistik merkezi bütün bu monitörleme sürecini daha şeffaf olması için ve hastaların öncül olarak güvenliliğini düşünerek yaparlar. Bu ekipte güvenlilik ve data monitörlemesi bir ilacın etkisinin bireylere zararlı olup olmadığını bilmek zorundadır. Bu şekilde, eğer ekipteki kişiler ilacın hastaya zarar verdiğine dair bir kanıt bulurlarsa, çalışmayı güvenlik amacıyla sonlandırabilirler. Buna ek olarak, eğer çalışmanın hastaya hastalığının tedavisi için planlanan zamandan önce büyük potensiyel yararı varsa, çalışma yine durdurulabilir. Bu duruma, etkinilik için durdurma adı verilir ve bu durum hastanın yüksek ölüçüde ilaçtan fayda gördüğünü gösterir. Bir klinik çalışmayı yürütmek etiksel olarak önemli bir prosedürdür ve kişisel etik ile yeterli veri elde etmek hakkında dengeye ihtiyaç vardır (ÖZGÜR, 2011).

Final veri analizinde ise, randomize olmuş hastalardaki sonuçlar ve tedaviyi kesmiş hastalar göz önünde bulundurularak çalışmanın bitirilip bitirilmeyeceğine karar verilir. Bu analizler dahil etme kriterine göre tedavi hakkında genel durumu yansıtır. CHARM çalışmasında final veri analizi bir son nokta içermektedir. Bu son nokta log rank testleri ve Kaplan Meiyer plotları ile gerçekleşmiştir. Cox orantısal hasar modeli ise hastalığın prognozunda kandersartanın plaseboya karşı tedavideki rolünü bulmuştur. Daha önceden belirlenmiş alt grup analizleri ise tedavi ile 33 bazal değişkenin farklı interaksiyonlarının değerlendirilmesinde heterojeniteyi kullanmıştır.

İstatiksel analizler çalışmanın protokolünde verilir, bu prosedür sapmayı çalışmanın başından itibaren minimize etmek için kullanılır. CHARM çalışmasında, istatiksel analizler kandesartanın plasebo karşısında kardiovasküler ölüm ve hayatta kalma oranlarında farklı populasyonlardaki değişikliklerini analiz etmiştir ve çalışmada kullanılan istatistiksel testler buna göre tasarlanmıştır.

CHARM çalışmasının final sonuçları dört farklı raporda yayınlanmıştır (Pfeffer et al., 2003; Pocock, 1992). Çalışmanın tasarımı katılma, randomizasyon, takip etme ve klinik çalışmayı analiz etmeyi içermektedir. CHARM çalışmasındaki ana sonuçlar 7,559 hastanın iki yıl 37,7 aylık medyanla takip edilmesini içermektedir. Bunların 886’sı kandesartan 954’ü is plasebo grubunda herhangi bir sebepten dolayı ölmüştür. Final sonuçlar kardiyovasküler hastalıklara sahip ve kandesartan kullanan hastalarda kardiovasküler hastalıklara bağımlı ölüm oranlarında anlamlı ölçüde azalış olduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmaların tüm evrelerini özetlemek gerekirse, randomize klinik çalışmalar bir ilaçtan kaynaklanan major sonuçları, ilacın effektivitesi ve güvenliliğini çalışmanın amacı ve son noktasına bakarak öğrenmemiz hakkında bize ipuçları verir. Bu prosedürlerde, klinik çalışmalar yapılırken, sapmaları minimize etmek ve sistematik hatalardan kaçınmak önemlidir. Burada veri monitörlemesi sırasındaki istatiksel analizler ve verinin tedavideki anlamlılığını bulmamızı sağlayan doğru ölçüm yöntemlerinden faydalanmak önem arz eder. Etik açıdan bakıldığında, veri monitörlemesi hastaların zarar görmesini engellemeye yardımcı olur ve araştırmacıların tedavinin etkinliliği ve amacı hakkında yanıt bulmasına yardımcı olur.

Kaynaklar

McMurray, J. J. V, Östergren, J., Swedberg, K., Granger, C. B., Held, P., Michelson, E. L., … Committees, C. I. and. (2003). Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. The Lancet, 362(9386), 767–771.

ÖZGÜR, A. G. Ç. (2011). İNSANLAR ÜZERİNDE İLAÇ KLİNİK ARAŞTIRMALARI. Digestası, 181.

Pfeffer, M. A., Swedberg, K., Granger, C. B., Held, P., McMurray, J. J. V, Michelson, E. L., … Committees, C. I. and. (2003). Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. The Lancet, 362(9386), 759–766.

Pocock, S. J. (1992). When to stop a clinical trial. BMJ: British Medical Journal, 305(6847), 235.

Yusuf, S., Pfeffer, M. A., Swedberg, K., Granger, C. B., Held, P., McMurray, J. J. V, … Committees, C. I. and. (2003). Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. The Lancet, 362(9386), 777–781.