Ateroskleroz plak denilen yapıların arterlerde birikmesiyle oluşan bir damar hastalığıdır. Arterler oksijence zengin kanı kalbe ve vücudun diğer merkezlerine götürürler. Plak denilen yapılar ise, yağ, kolesterol, kalsiyum gibi kanda bulunan moleküllerden oluşmaktadır. Zamanla damarlarda birikerek damarların daralmasına yol açan plaklar, kan akışını ve oksijence zengin kanın taşınmasını zorlaştırırlar. Ateroskleroz denilen bu süreçte hastalık kalp krizi, inme hatta ölüme dahi yol açabilir.
Ateroskleroz dünyadaki ölümlerin yaklaşık yarısından sorumludur ve vücuttaki kalp, beyin ve kol ve benzeri herhangi bir arterde oluşabilir. Sonuç olarak hangi arter etkilendiyse, farklı hastalıklar oluşabilmektedir. Örneğin kalpteki arterler etkilendiyse, bu ateroskleroz tipi koroner kalp hastalığı olarak adlandırılmaktadır. Aterosklerozun sebebi bilinmemektedir. Ancak sigara öyküsü, yüksek tansiyon ve kanda yüksek düzeyde kolesterol ve trigliserit bulunan kişilerde ateroskleroz gelişmesi olasıdır.
Aterosklerozun kardiyovasküler hastalıklara sebep olduğunu söylemiştik. Aterosklerozun karakterizasyonu olan aterosklerotik plaklar nekrotik kor, kalsifiye olmuş bölgeler, akkümüle olmuş modifiye lipidler, iltihaplı düz kas hücreleri, endotel hücreler ve foam hücrelerden oluşmaktadır.
LDL ateroskleroz için en önemli risk faktörlerinden biridir.
Ateroskleroz İmmunolojisi
C57BL/6 fare aortununun ateroskleroza yatkın bölgelerinde dendritik hücreler ve makrofajlar aortik adventitia boyunca gözlemlenmiştir. Monositler iltihaplı endotelde P-selektine bağımlı olarak yuvarlanma hareketi gösterirler. P-selektinin yokluğunda ateroma formasyonunda ve buna eşlik eden göç eden makrofajlarda plaklar içinde azalma gözlemlenmiştir. İltihaplı endotelyumda yuvarlanmanın devamında, monositler VCAM-1 denilen molekülü yavaş yuvarlanma ve sıkı adezyon için kullanırlar. VcamD4/D4Ldl-/- fareler normal VCAM-1’in sadece yüzde 8’ini ifade ederler bu farelerde erken lezyon oluşumu azalmıştır.
Lökosit migrasyonu için gerekli olan kemokin ve kemokin reseptör ağı homeostaz ve enflamatuvar koşullarda rol oynamaktadır. Bir çok çalışma CXCL1, CCL2, MIF, CXCL16 ve CXCL1 ve bunların reseptörleri olan CXCL2, CCX2, CXCR2 ve CXCR4, CXCR6 ve CXCR1’in ateroskleroz sırasında lökosit regülasyonunda rolü olduğunu göstermiştir.
Macrofajlar PRR denilen sistemleri kullanarak farklı mikropları fagosite ederler. Aynı zamanda, makrofajlar modifiye LDL ve foam hücrelerini içine alırlar. Aterogenezin atenuasyonuna sebep olarak erken lezyonlarda makrofaj apoptozunun artması verilebilir. Ancak geç evrede, makrofaj apoptozundaki bozulmalar, plaklarda ikincil nekrozlara ve artmış proenflamatuvar yanıtlara ve aynı zamanda düz kas hücreleri, lökositler ve endotel hücreler için apoptotik sinyallere sebep olabilir. Makrofajlara spesifik kolesteril ester hidrolaz denilen ve kolesterol akışında rol alan enzimin yüksek ifadesinin LDLr-/- farede aterosklerozu azalttığı bulunmuştur.
Dendritik hücreler HSP-60 ve oxLDL’den türemiş olası ateroskleroz antijenlerini T hücrelerine ko-stimüle moleküllerden CD40, OX40L, CD80 ve CD86 aracılığıyla sunarlar ve bu durumda T-hücre farklılaşması ve çoğalması olur. Aterosklerozda Th1’e bias olmuş yanıt dökümente edilmesine rağmen, birçok kanıt, Th2 hücrelerinin de matür lezyonlarda rolü olduğunu göstermektedir. Ancak Treg hücrelerinin aterosklerozda anti-aterogenik etkileri ve koruyucu rolü olduğu özellikle salgıladıkları IL-10 ve TGF-B ile bilinmektedir.
Ateroskleroza yatkın durumlar T hücrelerini aorta çağırarak aterosklerozu kolaylaştırır. Bu T hücrelerinin çoğu TCRab+CD4+ hücre fenotipine sahiptir. Ancak azı CD8+ ya da TCRgamateta ifade eder. Oxidize olmuş lipoproteinler ve HSP-spesifik T hücreleri aterosklerotik plaklarda gözlemlenmektedir. Bu durum lokal aktivasyon ve klonal genişlemenin aterogenezde önemli olduğunu önermektedir.
Aterosklerozun erken evrelerinde Th1 yanıtı ve IFN-gama, IL-6 ve IgG2 antikorları modifiye olmuş LDL’ye karşı üretilmektedir. Th1 yanıtı pro-aterogeniktir ve aterosklerozda sadece proenflamatuvar sitokin üretimi değil aynı zamanda B hücresi fonksiyonu ve antikor üretiminde de önemli rol oynar. Ateroskleroz otoimmün bir hastalık olarak düşünülmeldir çünkü HSP-60 ve LDL gibi öz-antijenlere ateroskleroz sırasında yanıt olmaktadır.
HSP-60’ın oral olarak verilmesi, CD4+CD25+FOXP3+ Treg hücrelerinde artışa ve aterosklerozda azalmaya sebep olmuştur. IL-10 ve TGF-B üretimi lenf nodu hücrelerinde HSP-60’a yanıt olarak tolerans indüksiyonundan sonra gözemlenmiştir. Bu çalışmalar, IL-10 ve TGF-B’nın aterosklerozdaki olası antijenlere karşı immün dengeyi sağlamasını göstermesi açısından önemlidir.
Mast hücreleri alerji ve konak savunma yanıtında major effektör hücrelerdir. Aktive olduklarında, mast hücreleri pro-enflamatuvar sitokinler, büyüme faktörleri, vazoaktif bileşenler ve proteolitik enzümler salgılarlar. Dendritik hücrelerin mast hücreleriyle interaksiyonu sonucu proatherogenik TNF-a, IFL-6, proteazlar, leuketrinler ve GM-CSF salgılanmaktadır. Aynı zamanda mast hücreleri, Th1 ve Th2 yanıtın gelişmesinde önemlidir.
Vasküler mast hücreleri az da olsa, adventita ve aterosklerotik plaklardaki lezyonlarda bulunmaktadır. Mast hücrelerinde proteazlardan triptaz ve kimazlar, plakları desatibilize ederek aterogeneze katkı sağlayabilir. Perivasküler mast hücrelerinin interplak hemorajı, makrofaj ve endotel hücre apoptozu, CXCR2 ve VLA-4 tarafndan mediye edilen lökosit çağrılmasından sorumlu olduğu bilinmektedir.
B hücrelerinin bir alt grubu olan B1 hücrelerinin IgM antikoru üreterek ateroprotektif fonksiyonu olduğu bilinmektedir. Th1 e bağımlı B2 hücreleri ise IgG2 ve IgG1 ve IL-10 üreterek aterosklerozu azaltabilir.
Matür aterosklerozda sık görülmese de, nötrofiller endotelyumla ilişkisi sonucu aterosklerotik lezyonları kaplarlar ve ROS, proteaz, ve kemokinlerden CXCL1 ve CXCL8 salırlar. Nötrofillerin aterosklerozdaki rolü proenflamtuvardır.
Lezyon bölgesinde, lenfositler terisyer lenfoid yapılara organize olurlar. Anjiyogenez süreci sonucu intima da dahil olmak üzere neodamarlarda plak destabilizasyonu ve ruptür olayları görülür.
Sitokinlerden, TNF-a aterosklerozun ve ateromaların oluşum evresinde görevlidir. TNF’nin kesilmesi TNF-a nın proaterogenik rolünde önemlidir. Apoe-/- fareye IFN-gama verilmesi de aterosklerozu hızlandırmaktadır. IFN-gama sadece aterosklerozun erken evrelerinde değil aynı zamanda geç evrelerinde de önemli rol oynamaktadır.
IL-12, Th1 yanıtında önemli bir sitokindir ve plak makrofajları tarafından üretilmektedir. Aynı zamanda NK ve T hücrelerinin proliferasyon ve farklılaşmasında stimüle edeici rol oynar. IL-12 Apoe-/- farelerin aortlarında bulunmuştur ve IL12 verilmesi bu farelerde lezyon büyüklüğünün artmasına sebep olmuştur.
IL-18 antikoru verilen farelerde ise lezyon gelişimi hızlanmıştır. Ancak IL-18’e bağlanan proteinin IL-18’in bu proenflamtuvar etkisini yok ettiği ve daha fazla stabil plaka sebep olduğu gözlemlenmiştir.
IL-10 ise Th2, B hücreleri, monositler ve makrofajlar tarafından salglanan ve Th1 ve Th2 immün yanıt dengesinde önemli rol oynayan bir sitokindir. IL-10 verilmesi plak stabilitesini artırmış ve ateroskleroz oluşumunu geciktirmiştir.
Statinler 3-hidroksil-3-metil glutaril koenzim A adı verilen kolesterol sentezinde önemli olan bu enzimi inhibe ederler. Aynı zamanda total ve LDL kolesterol düzeylerini düşürerek (ve aynı zamanda trigliserid azalması ve HDL artışı) kalp krizi ve inmelere karşı korurlar. Statinler lipidleri modifiye ederler, endotel fonksiyonu düzenler ve plak stabilitesini artırırlar. CRP düzeyleri LDL’den bağımsız olarak statinler tarafından regüle edilir. Klinik verilere göre, IL-6, CXCL8 ve CCL2 düzeylerinde simvastatin tedavisi sonrası azalma gözlemlenmiştir. Statinler aynı zamanda ICAM-1 ve LFA-1’in yüksek ifadesini azaltarak lökosit adezyonu ve aortik duvardaki gerilimi düşürürler.
Canakimumab bir IL-1beta blokörüdür ve kardiyovasküler olayların tedavi edilen hastalarda azaldığı ve IL-6 ve CRP düzeylerinde azalmalar tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.
Sonuç olarak ateroskleroz immünolojisini anlamak, yeni tedaviler ve moleküller geliştirmek açısından önemlidir.
Kaynaklar:
https://www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis
İlk yorum yapan olun