Giriş

Kanser, vücuttaki bazı hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyüdüğü ve vücudun diğer bölgelerine yayıldığı ölümcül bir hastalıktır. Kanser, trilyonlarca hücreden oluşan insan vücudunun hemen hemen her yerinde başlayabilir (Weinberg, 1996). Ancak, günümüzde modern tıp bilimindeki gelişmelere rağmen, anti-kanser tedavilerin etkililiğini destekleyecek tamamlayıcı yaklaşımlar ya da önleme stratejileri konusunda kanıtları olan çalışmalara ve beslenme stratejilerine ihtiyaç vardır. Kanser hücreleri Warburg etkisi olarak bilinen bir gerçek olan oksijen varlığında laktat fermantasyonu ile karakterize olmuş düzensiz bir metabolik fenotip sergilerler. Kanser hücrelerinde gözlemlenen Warburg etkisinin iki temel özelliği olan glikoz bağımlılığı ve laktat üretimi, agresif kapasite ve metastaz potansiyeli ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Metastaz veya tümör hücrelerinin birincil bir bölgeden uzak dokulara yayılması, kansere bağlı ölümlerin yüzde 90’ından fazlasından sorumludur. Şu anda sistemik metastazı etkin bir şekilde yönetebilecek kanser tedavisi bulunmamaktadır. Warburg etkisi metastatik hücrelerde belirgin bir fenotip olduğundan, bu fenomeni kullanan metabolik tedaviler ya da beslenme stratejileri, agresif veya geç evre kanserli hastalar için yeni terapötik seçenekler sunabilir (Liberti & Locasale, 2016).

Bir kişinin kilo vermek veya kanser hastalığı gibi tıbbi nedenlerle kendisini sınırladığı özel yemek çeşidine diyet denmektedir. Literatürde birden çok diyet çeşidi tanımlanmakla birlikte, son zamanlarda Ketojenik ve Akdeniz diyetine ilgi oldukça artmıştır. Yapılan birçok araştırma, her iki tip diyetin çeşitli hastalıklarda ve kilo verme üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Bu araştırmada, Ketojenik diyet ve Akdeniz diyeti medikal olarak tanımlanacak ve çeşitli özellikleriyle karşılaştırılacak olup, her iki tip diyetin tarihçesi ve orijinlerine yer verilecektir. Ardından, her iki tip diyetin çeşitli kanser türleri üzerindeki etkisi literatürde yapılan çalışmalar ile desteklenecektir.

1.    Ketojenik Diyet ve Tarihçesi

Ketojenik diyet tanım olarak yüksek düzeyde (%55 ile %60) yağ, orta düzeyde (%30 ile %35) protein ve çok düşük düzeyde (%5 ile %10) karbonhidrat içeriğinden oluşan diyettir. Spesifik olarak, günde 2000 kcal’lik bir diyette, karbonhidrat miktarı günde 20 gram ile 50 gram arasındadır (Martin‐McGill et al., 2019). Ketojenik diyet, ilk olarak 1920’li yıllarda epilepsi tedavisi için önerilmiş olup, karbonhidrat düzeyi oldukça az besinlerle beslenen bireylerin kanında bulunan yüksek düzeyde keton cisimciklerinin ketojenik diyet aracılığıyla artırabileceği düşünülmüştür (Wilder, 1921). İlk öne sürülen ketojenik diyette yağ oranının karbonhidrat ve proteine oranı genelde 4:1’dir. Geleneksel ketojenik diyette kalorinin %90’ını yağdan, %8’ini proteinden ve sadece %2’sini karbonhidrattan sağlanmaktadır. 1920’lerin ve 1930’lardaki ketojenik diyetlerin en önemli özellikleri kısıtlayıcı diyetler olmasıdır. Bu nedenle diyetlerde zorlanma görülmektedir. Ancak son yıllarda, diyete uyumu çok daha kolay hale getiren alternatif ketojenik diyet protokolleri ortaya çıkmıştır. Makrobesin bileşiminin yanı sıra diğer özellikler, ketojenik diyette uzun vadeli bağlılık ve etkililik için giderek daha önemli faktörler olarak kabul edilmektedir. Bu özellikler, yağ asidi bileşimini ve besin yoğunluğunu içermektedir. Geleneksel ketojenik diyete alternatifler, örneğin orta zincirli trigliserit bazlı ketojenik diyet ve Atkins diyetidir (Kossoff et al., 2018). Ketojenik diyetin kullanımı, 1941 ve 1980 yılları arasında epilepsili çocuklarda kullanılmıştır. Livingston, 1972’deki ders kitabında, Johns Hopkins Hastanesi’nde, önceki yıllarda uyguladığı epilepsili 1000’den fazla çocukta diyetin sonuçlarını bildirmiştir. Livingston, Bu çocukların %52’sinin epilepsi nöbetlerinin ketojenik diyet sonrası tam olarak kontrol edildiği ve %27’sinin iyi bir kontrol sağladığını öne sürmüştür (Livingston, 1972). Yapılan son modern klinik çalışmalar, ketojenik diyetin kanser de dahil olmak üzere bir çok hastalığını tedavisini önemli ölçüde etkilediğini göstermiştir (Branco et al., 2016).

Şekil 1: Ketojenik Diyetin tarifini gösteren illustrasyon (https://www.dyteris.com/ketojenik-diyet/en-basit-haliyle-ketojenik-diyet/).

1.    Ketojenik Diyet ve Kanser Üzerine Pre-Klinik Çalışmalar

Yapılan bir çalışmada, ketojenik diyetin prostat kanseri üzerinde pre-klinik faydalılığını göstermek amacıyla araştırmacılar, hücre kültürü koşullarında keton cisimlerinin anti-kanser ve anti-kaşektik özelliklerini ve ayrıca hayvan modellerinde ketojenik diyetin tümör yükü ve kaşeksi üzerindeki etkisini çalışmışlardır. Araştırmacılar, ketpjenik diyetin kaşeksi sendromunu hafifletmek için tümör hücrelerindeki glikolitik akışı azaltabileceğini ve dolayısıyla etkili bir terapötik strateji sağlayabileceğini hipotez olarak öne sürmüşlerdir. Çalışmanın bulgularına göre, keton cisimcikleri ile inkübe edilmiş tümör hücrelerinde glikolitik akış azalmıştır. Keton cisimleri ayrıca pankreatik hücre hatlarında apoptozu indüklerken glutamin alımını, genel ATP içeriğini ve hücrelerin canlılığını azaltmıştır. Metabolik bir ana düzenleyici olan ve kanserle ilişkili c-Myc seviyelerindeki azalma gözlemlenmiştir. Pankreas kanseri hücrelerinde keton cisimciklerinin neden olduğu hücre içi metabolomik yeniden programlama, hücre hattı modellerinde önemli ölçüde azalmış kaşeksiye de yol açmıştır. Fare modellerinde ise, ketojenik diyetin anti-tümör ve anti-kaşektik etki göstermiştir (Shukla et al., 2014). Dolayısıyla, ketojenik diyet, pankreatik tümör büyümesini azaltmıştır ve kas ve vücut ağırlığı kaybını durdurmuştur.  Freedland ve ark. (2008) yaptıkları çalışmada, karbonhidrat içermeyen ketojenik diyetin, SCID ksenograft fare modelinde Batı ve düşük yağlı diyetlere göre prostat kanseri büyümesini geciktirip geciktirmeyeceğini test etmiştir. Çalışmanın sonuçlarına göre, daha fazla kalori tüketmelerine rağmen, Ketojenik diyet ile beslenen fareler, Batı diyeti ile beslenen farelerine göre anlamlı ölçüde daha az prostat kanseri tümörü büyümesi göstermiş, bu farelerin sağkalım süresi uzamıştır. Ketojenik diyette Batı diyetine göre beslenme ile ilişkili bu durum serum insülin ve insülin büyüme hormonlarında anlamlı değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Tisdale ve ark. (1987), yaptıkları çalışmada, kolon adenokarsinom fare modelinde ketojenik diyetin tümör büyümesi üzerine etkilerini araştırmıştır. Ketojenik diyetle beslenen kolon tümörü taşıyan fareler, plasma ve kan insülin düzeylerinde azalma ve keton cisimcikleri düzeyinde artış gözlemlenmiştir. Aynı zamanda tümör büyüklüğü anlamlı olarak azalmıştır. Gluschnaider ve ark. (2014), yaptıkları çalışmada, uzun zincirli yağ asidinden oluşan MEDICA analoğu adını verdikleri ketojenik diyeti mimik eden molekülü meme kanseri modeline sahip transgenik farede test ettiklerinde, MEDICA tedavisinin tümör büyümesini ve akciğere metastazı baskıladığını göstermişlerdir. Aynı zamanda, insan meme kanseri hücrelerinde, MEDICA tedavisi, STAT3 ve c-Src sinyal transdüksiyon yollarını etkilediği bulunmuştur. Sonuç olarak araştırmacılar, MEDICA analoglarının meme kanserinde terapötik potansiyel sunduğunu gösytermiştir. Stemmer ve ark. (2015) proteince zengin ve proteinden yoksun ketojenik diyetlere tabi tutulan normal ve Fgf21-geni çıkarılmış fareler kullanarak Lewis akciğer karsinomu hücrelerinin transplantasyonundan sonra enerji ve glikoz homeostazının yanı sıra tümör büyümesini araştırmışlardır. Hepatik ve dolaşımdaki, FGF21 seviyeleri, ketoz durumundan bağımsız olarak proteinden yoksun ketojenik diyet ile anlamlı ölçüde artmıştır. Buna ek olarak, araştırmacılar ketojenik diyetin protein ve karbonhidrattan yoksun diyette anti-tümör etkisinin daha fazla olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, artan FGF21 sekresyonun etkisinin ketojenik diyet aracılığıyla çoıklu sistemik etkilerinin, daha az protein ile beslenmesinin bir sonucu olduğunu göstermektedir. Xia ve ark. (2017), daha önceki çalışmalarında, keton cisim asetoasetatın insan kanserlerinde BRAF V600E mutantına bağlı MEK1 aktivasyonunu seçici olarak arttırdığını gözlemlemişlerdir. Yaptıkları bu çalışmada ise, yüksek yağlı ketojenik diyetin serum asetoasetat seviyelerini arttırdığını ve ksenograft farelerde BRAF V600E eksprese eden insan melanom hücrelerinin tümör büyüme potansiyelinin artmasına yol açtığını kanıtlamışlardır. Ketojenik diyet, BRAF V600 mutasyonuna sahip bireylerde, pro-tümör etkisi göstererek tümör büyümesini artırmıştır. Byrne ve ark. (2018) karaciğer tümörü oluşturulmuş farelerde ketojenik diyet sonrası MRI tekniğiyle tümör büyümesini gözlemlemiştir. Çalışmanın bulgularına göre, tüm fareler, çalışma tamamlandığında hemen hemen aynı büyüklükte tümör gelişimi göstermiştir. Diyet grupları arasında toplam tümör yükü açısından fark gözlemlenmemiştir. Oluşturulan fare modelinde ketojenik diyetin DEN kaynaklı karaciğer tümör oluşumuna karşı belirgin koruyucu etkileri olmasına rağmen, elde eidlen bulgular ketojenik diyetin yerleşik karaciğer tümörlerinin ilerlemesini durduramayacağını göstermektedir. Farklı kanser türü hayvan modellerinde ketojenik diyetin etkinliğini gösteren çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1: Farklı Kanser Türü Hayvan Modellerinde Ketojenik Diyetin Etkinliği

• Ketojenik Diyet ve Kanser Üzerine Klinik Çalışmalar

Zahra ve ark. (2017) KETOPAN adlı çalışmasında toplamda pankreas kanserien sahip iki katılımcıda, ketojenik diyetin tedavi süresince etkiliğini araştırmışlardır. Ketojenik diyeti erken bırakan katılımcıda progresyonsuz sağkalım 5.3 ay ve genel sağkalım 10 ay olarak bulunmuştur. Ketojenik diyeti tamamlayan katılımcıda ise, tedaviden iki ay sonra safra yolu tıkanıklığı ve sepsis yan etki olarak gelişmiş ve ardında katılımcı ölmüştür. Ketojenik diyetle beslenen katılımcılarda toplam sağkalım azalmıştır. Bununla birlikte, eşzamanlı radyoterapi ve kemoterapi alan lokal olarak ilerlemiş pankreas kanseri olan hastalar, oral ketojenik diyete optimal düzeyde uyum sağlayamamışlardır ve bu nedenle zayıf tolerans göstermişlerdir. Jansen ve Walach (2016), yaptıkları çalışmada bir tümör markerı olan TKTL1 seviyelerinin tümör durumu ve ilerlemesi ile ilişkili olup olmadığını ve ketojenik diyetten etkilenip etkilenmediğini değerlendirmek için tümör hastalarının prospektif kohortunda ketojenik diyetin etkilerini incelenmiştir. Her 3 ayda bir, klinik görüşme ile hastaların beslenme alışkanlıkları sorgulanmıştır ve hastalar ketojenik diyetle beslenmeyen, ketojenik diyetle kısmen beslenen ve ketojenik diyetle tamamen beslenen olmak üzere 3 farklı sınfıa atanmıştır. Palyatif hastalarda, ketojenik diyetle tamamen beslenen gruptaki hastalarda, bir hastada tümör ilerlemesinde durma ve diğerlerinde durumlarında iyileşme gözlemlenmiştir. Ketojenik diyetle beslenen bu hastaların TKTL1 düzeylerinde anlamlı değişiklikler bulunmuştur. Sonuç olarak, genel pratikte mevcut vaka serilerinden elde edilen sonuçlar, tümör hastalarına ketojenik diyetin etkili olabileceğini göstermektedir. Khodabakshi ve atk (2020) yaptıkları çalışmada, Ketojenik diyetin güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmeyi ve aynı zamanda bu diyetin lokal olarak ilerlemiş ve metastatik meme kanserli hastalarda vücut kompozisyonu, kan parametreleri ve hayatta kalma oranı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Çalışmanın bulgularına göre, Ketojenik diyetle beslenen müdahale grubunda vücut ağırlığı, beden kitle indeksi ve vücut yağ yüzdesinde anlamlı olarak azalma gözlemlenmiştir. Aynı zamanda, neoadjuvan hastalardaki genel sağkalım oranı; ketojenik diyetle beslenen müdahale grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek olarak bulunmuştur. İyikesici (2019) yaptığı çalışmada, evre 4 akciğeri kanseri hastalarının tedavisinde ketojenik diyet, hipertermi ve hiperbarik oksijen terapisi ile kombine karboplatin ve paklitaksel ile metabolik desteklenmiş kemoterapinin etkinliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre, 24 haftadan sonra 42 hasta ve takip bitiminde 29 hasta hayatta kalmıştır ve  bu durum diğer çalışmalardan elde edilen geçmiş kontrollerden sayısal olarak daha iyi olarak bildirilmiştir. Artzi ve ark. (2017) yaptıkları çalışmada, 1H-MRS kullanarak Ketojenik diyet ile tedavi edilen yüksek dereceli gliomlu hastalarda beyin metabolitlerindeki değişiklikleri saptamayı ve karakterize etmeyi amaçlamıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre, beyin tümörü olan hastalarda beyinde birikmiş keton cisimcikleri olduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda, radyolojik değerlendirme, 3/5 hastada tedavi başlangıcından iki ay sonra hastalıklta satibilite ve kısmi yanıt göstermiştir, ancak iki ay bitiminde bu hastalarda tespit edilen lezyon alanında bir artış gözlemlenmiştir. Rossi-Fanelli ve ark. (1991) ketojenik diyetin kanser hücresi tümörleri üzerinde etkiliğini özafagus, mide ve kolon-rektum kanseri hastalarında uygulamışlardır. Ancak tümör proliferasyonunda diyetten 14 gün sonra hiçbir kanser hastası grubunda istatiksel olarak farklılıklar bulunmamıştır. Farklı kanser türlerinde ketojenik diyetin etkinliğini gösteren klinik çalışmalar Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2: Farklı Kanser Türlerinde Ketojenik Diyetin Etkinliğini Gösteren Klinik Çalışmalar

1.    Akdeniz Diyeti ve Tarihçesi

Batı ülkelerinde birçok kanser türünün daha yüksek insidans oranlarının seçici coğrafi yerleşimi, beslenme ve fiziksel aktivite alışkanlıkları gibi gönüllü davranışlarla ilgili faktörlere bağlanabilmektedir. Tarihsel olarak, Akdeniz bölgesinde yaşayan popülasyonlar, kuzey Avrupa ve ABD ülkelerinde yaşayanlarla karşılaştırıldığında kanser insidansında azalma gözlemlenmektedir (Keys et al., 1986). Bu durum, bu bölgede yaşayan popülasyonlardaki insanlar tarafından yaygın olarak kullanılan ve kardiyovasküler hastalıklardan da koruduğu kabul edilen geleneksel beslenme düzenine bağlanmıştır. Akdeniz diyetinin genel bir tanımı verilse de, ülkeler arasında farklılıklar olduğu için tek anlamlı bir model yoktur. Aslında, Girit, Yunanistan’ın diğer bölgeleri, İspanya ve zeytin ağaçlarının yetiştiği güney İtalya gibi 1960’ların başında Akdeniz’e kıyısı olan popülasyonlar arasında genellikle tüketilen beslenme düzenini temsil eden birçok Akdeniz diyeti vardır. Geleneksel Akdeniz diyeti; meyve, sebze, tahıl, patates, kümes hayvanları, fasulye, fındık, yağsız balık, süt ürünleri, az miktarda kırmızı et, orta düzeyde 1-2 bardak alkol tüketimi ile karakterizedir. Genellikle, yemeklerle birlikte ve önemli bir günlük yağ kaynağı olarak zeytinyağı kullanılır. Süt alımı orta düzeyde olmakla birlikte peynir ve yoğurt tüketimi fazladır; peynir düzenli olarak salatalara eklenir ve genellikle sebze güveçlerine eşlik eder. Diyet, doymuş yağ bakımından düşüktür; toplam yağ alımı Yunanistan’da toplam enerji alımının %40’ına kadar veya İtalya’da %30’a kadar orta düzeydedir (Tyrovolas & Panagiotakos, 2010). Akdeniz diyetinin sağlık üzerindeki etkilerini tahmin etmek için yapılan çalışmalar, diyetin tek bileşenlerine atıfta bulunmak yerine, diyetin tercihen bütün bir beslenme modeli olarak ele alınmasını ve diyetin çoklu bileşenleri arasındaki etkileşimlerin rolünü artırmayı amaçlamaktadır. Akdeniz ülkelerinde son on yılda Akdeniz diyetine bağlılıkta bir azalma gözlemlenmesine rağmen diyet ve yaşam tarzı kalıplarındaki bu değişikliğin kanser riskini etkileyip etkilemediği hala belirsizdir. diyet ve yaşam tarzı kalıplarındaki bu değişikliğin kanser riskini etkileyip etkilemediği hala belirsizdir (Moreno et al., 2002). Ancak literatürde, akdeniz diyetinin kanser üzerinde etkili olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur.

Şekil 2: Akdeniz diyetini gösteren illustrasyon (Kaynak: Medikal Akademi).

1.    Akdeniz Diyeti ve Kanser Üzerine Klinik Çalışmalar

Cottet ve ark. (2009) çalışmalarında farklı diyet kalıpları ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Et ürünleri, patates kızartması, mezeler, pirinç/makarna, patates, bakliyat, pizza/turta, balık konservesi, yumurta, alkollü içecekler, kekler, mayonez ve tereyağı/kremadan oluşan Batı Diyeti ve sebzeler, meyveler, deniz ürünleri, zeytinyağı ve ayçiçek yağından oluşan Akdeniz Diyeti modeli arasındaki farkı anlamak amacıyla yapılan çalışmada, Batı diyeti ile beslenen katılımcılarda meme kanseri riski östrojen reseptörü pozitif/progesteron reseptörü pozitif tümörlerde Akdeniz diyeti katılımcılarına göre anlamlı ölçüde artarak farklılaşmıştır.  Molina-Montes ve ark. (2017) yaptıkları çalışmada Avrupa Prospektif Kanser ve Beslenme Araştırması kohortunda Akdeniz diyetine bağlılık ile pankreas kanseri riski arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Bu kohort çalışmasında Akdeniz diyetine yüksek düzeyde bağlılık pankreas kanseri riski geliştirilmesi ile ilişkilendirilmemiştir. Kenfield ve ark. (2014) çalışmalarında geleneksel Akdeniz Diyet düzeninin, prostat karsinomlu erkekler arasında ölümcül prostat kanseri riski ve prostat kanserine özgül genel mortalite ile ilişkili olup olmadığını belirlemeyi amaçlamıştır. Daha yüksek bir Akdeniz Diyeti skoru prostat kanseri ve prognozu riski ile ilişkili olarak bulunmamıştır. Metastatik olmayan prostat kanseri tanısından sonra Akdeniz diyetine daha fazla bağlılık, daha düşük genel mortalite ile ilişkilendirildi. Bamia ve ark. (2013) Avrupa Prospektif Kanser Araştırması ve beslenme çalışmasında Akdeniz diyetine bağlılığın kolorektal kanser riski ile ilişkisini araştırmıştır. Bulgulara göre, kadınlar arasında daha belirgin olmak üzere, kolorektal kanser riski insidansında %8 ile %11 arasında azalma bulunmuştur. Buckland ve ark. (2010) Avrupa Kanser ve Beslenmeye Yönelik Prospektif Araştırma kapsamında, Akdeniz diyetine bağlılık ile mide kanseri arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Yaplan büyük prospektif çalışmada, Akdeniz diyeti modeline bağlılık, mide kanseri insidansında anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir; yüksek bağlılık ise mide kanseri riskinde %33’lük bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Sonuç olarak, Akdeniz diyetine daha yüksek bağlılık, mide kanseri riskini anlamlı olarak azaltmaktadır. Benetou ve ark. (2008) Avrupa Kanser ve Beslenmeye Yönelik Prospektif Araştırmasının Yunan segmentinde genel popülasyonda, Akdeniz diyetine uyum derecesi ile genel olarak kanser insidansı arasındaki ilişkiyi incelemişlerdir. Yüksek derecede Akdeniz Diyeti’ne bağlılık, tüm kanser türlerinin riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bu azalma, kadın katılımcılarda anlamlı ölçüde daha fazladır. Sonuç olarak bu araştırma, genel popülasyona dayalı ileriye dönük bir kohort araştırmasında, geleneksel Akdeniz diyetine bağlılığın genel kanser insidansının belirgin ve önemli ölçüde azalmasıyla ilişkili olduğuna dair kanıtlar sunmuştur. Farklı kanser türlerinde Akdeniz diyetin etkinliğini gösteren klinik çalışmalar Tablo 3’te özetlenmiştir.

Tablo 3: Farklı Kanser Türlerinde Akdeniz Diyetin Etkinliğini Gösteren Klinik Çalışmalar

2.    Ketojenik Diyet ve Akdeniz Diyeti Karşılaştırılması

Ketojenik diyet, günde 50 gramın altında karbonhidrat alımında azalma, protein ve yağ oranlarında anlamlı bir artış ile karakterize edilmektedir. Böyle bir beslenme rejiminden birkaç gün sonra, dokular tarafından glikoza alternatif olarak enerji için kullanılabilen keton cisimlerinde bir artış olur. Hans Krebs buna “fizyolojik ketozis” adını vermiştir (Krebs, 1966). Ketojenik diyette, en azından kısa vadede, düşük yağlı diyetlerden daha fazla kilo kaybıyla sonuçlandığını gösteren çalışmalar olsa da, uzun vadede, bu tür bir beslenme yaklaşımının başarısı diyete bağlılık ve miktarı ile tanımlanır (Bueno et al., 2013). Amerika Birleşik Devletleri’nde Ketojenik diyetin artan kullanımına paralel olarak birçok ülkede doktorlar ve diyetisyenler ketojenik diyeti sunmaya başlamışlardır. Ketojenik diyette, teorik olarak her daha düşük maliyetle mevcut olma potansiyel avantajına sahiptir. Bununla birlikte, geleneksel diyetlerin aksine, Ketojenik diyet aynı zamanda uzun süreli aç kalma ya da oruç tutmaya benzemektedir (Kossoff & McGrogan, 2005). Ketojenik diyetdiğer diyetlerden daha güvenli ve etkili olmasına rağmen, Ketojenik diyetin bazı faydaları olduğu aşikardır, ancak savunucuları tarafından sıklıkla büyütülen bu durum, aslında çoğu zaman iyi kanıtlarla desteklenmeyen modalardan biri olarak görünmesini sağlamaktadır. Bilimsel olarak titiz meta analizlerin azlığı, diyetler hakkındaki tartışmayı belirsiz, kafa karıştırıcı yapabilmektedir. Tam da bu noktada ketjoneik diyet bu açıklamaya oldukça uymaktadır. Bu çalışmada Tablo 1’deki pre-klinik bulgulara bakıldığında, ketojenik diyetin bir etkiliği olduğu açıktır; ancak bu durum Tablo 2’deki insan klinik çalışmalarında aynı şekilde olmamıştır. Ketojenik diyet zaman zaman kanser tedavisinde etkinliğini, yitirmiştir. Ketojenik diyet, hızlı bir şekilde, çoğunlukla su kaybından dolayı, tatmin edici bir kilo kaybına neden olabilir, ancak diğer diyetler gibi, kiloyu korumak için sürdürülmelidir. Şimdiye kadar tamamlanan çalışmalar çok kısa sürmekle birlikte; ketojenik diyetin daha sürdürülebilir olduğunu ve etkilerinin diğerlerinden daha dayanıklı olduğunu kanıtlamamıştır. Kilo kaybını desteklemesi ve insülin gereksinimlerindeki ve hemoglobin A1c’deki azalmaya rağmen, ketonun uzun vadeli faydaları gösterilmemiştir. Hemoglobin A1c’yi azaltmada ve tip 2 diyabetli hastalarda kilo kaybını indüklemede düşük yağlı diyetlere kıyasla ketonun üstünlüğünü gösterdiği çalışma mevcuttur (Hallberg et al., 2018). Ancak, diyete bağlılık olmadığı durumda kilo kaybı da azalacaktır. Öte yandan, özellikle sarımsak ve lahana, brokoli, brüksel lahanası ve wasabi gibi turpgiller gibi düzenli meyve, sebze alımına ve bunun sonucunda selenyum, folik asit, vitaminler (B-12 veya D) açısından zengin besinlerin alımına dayalı diyet modelleri, ve antioksidanlar (örn. karotenoidler ve likopen) kanserin başlangıcında koruyucu bir rol oynar, böylece meme kanseri, kolorektal kanser ve prostat kanseri ve akciğer kanseri riskini büyük ölçüde azaltırlar (Donaldson, 2004). Ayrıca Akdeniz diyetindeki meyve ve sebzelerde yüksek miktarda karotenoidler, C ve E vitaminleri, folatlar ve flavonoidler, antioksidan özellikleri ile bilinen ve DNA hasarlarının önlenmesini sağlayan besinler olarak bilinmektedir. Son olarak, balıklarda, özellikle sardalye ve uskumruda, aynı zamabbda fındıkta (badem, ceviz ve kabak çekirdeği) bol miktarda bulunan omega-3, hücre çoğalmasını, hayatta kalmasını, anjiyogenezi etkileyen kanser gelişimini yavaşlatmaya yardımcı olur, anti-inflamatuvar etkileri vardır (Castello et al., 2017). Bunların dışında, UNESCO’nun tanımına uygun olarak, Akdeniz diyeti sadece belirli yiyeceklerin bir koleksiyonu değil, sosyal etkileşimi teşvik etmenin ve sosyalleşme anlarının paylaşımı, bölgeye ve biyolojik çeşitliliğe saygı sayesinde sosyokültürel değerleri artırmanın bir yoludur, Aynı zamanda, Akdeniz havzasına özgü tüm bu geleneksel faaliyetlerin korunmasını, geliştirilmesini ve çevre korumanın teşvik edilmesini sağlamaktadır (Kravchenko, 2020). Dolayısıyla, Akdeniz diyeti bireyin iyi oluşunu desteklemektedir.

Şekil 3: Akdeniz diyeti, diyetin içeriği ve etkisini gösteren figür.

Spesifik olarak, birçok Akdeniz gıdasının, tümör hücresi büyümesini, anti-oksidatif ve anti-inflamatuar etkileri azaltan bir dizi mekanizma ile kanser riskini azaltmaya katkıda bulunduğu bilinmektedir. Kanser de dahil olmak üzere, Akdeniz diyeti aşağıda belirtilen etkileri göstermektedir (Tosti et al., 2018).

1. Lipid düzeylerinin düşürülmesi ve etkilerinin modüle edilmesi;
2. Anti-inflamatuar, anti-oksidatif etkileri
3. Kansere yatkın aracıların (hormonlar veya büyüme faktörleri) modülasyonu;
4. Bakteri metabolitlerinin pozitif ve değiştirilmiş üretimi sayesinde bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler.

Bu maddeleri düşünerek Akdeniz diyeti ile ketojenik diyet arasında bir karşılaştırma yapıtğımızda, geleneksel akdeniz diyetinin ketojenik diyete göre kanseri önlemede daha fazla bilimsel kantıları olduğunu söyleyebiliriz.

3. Tartışma, Sonuç ve Öneriler

Bu araştırmada, Ketojenik diyet ve Akdeniz diyeti çeşitli özellikleriyle karşılaştırılmış ve her iki tip diyetin çeşitli kanser türleri üzerindeki etkisi literatürde yapılan çalışmalar ile desteklenmiştir. Bu çalışmalara bakıldığında, özellikle ketojenik diyetin insanlar üzerinde çeşitli kanser türleri üzerindeki etkiliği henüz tam anlamıyla bilinmemektedir. Bunun sebebi, katılımcıların diyete bağlılığında problemler, ketojenik diyetin süresinin etkililik fazına ulaşmaması ya da müdahelenin az süren aralıklarla gerçekleştirilmesi olabilmektedir. Literatüre bakıldığında, ön raporlar, 3 aydan fazla ketojenik diyet tedavisine devam edebilen hastaların stabil bir fiziksel durum, tümör küçülmesi veya yavaş büyüme ile iyileşme gösterdiğini göstermektedir (Schmidt et al., 2011). Aynı zamanda, ketojenik diyetin yan etkileri de göz önünde bulundurulmalıdır. Uzun süreli ketojenik diyet tüketiminde ciddi olumsuz değişiklikler bildirilmemesine rağmen, azotlu atık ürünlerin atılımından kaynaklanan böbrek hasarı da olası bir yan etki olabilmektedir (Westerterp-Plantenga et al., 2009). Bunun yanı sıra, ketojenik diyet araştırmaları, Akdeniz diyeti ile yapılan klinik araştırmalara göre oldukça az örneklem ile gerçekleşmiştir. Bu durum, ketojenik diyetin etkililiğini kanıtlamada olumsuz etkiler yaratabilmektedir. Ketojenik diyet hızlı bir şekilde kilo kaybına sebep olmaktadır. Kaybın su kaybından mı, diyetin kendisinin özel bir etkisinden mi (yani yağ yakma) yoksa toplam kalori alımındaki azalmadan mı kaynaklandığı tam olarak açık değildir. Öte yandan, Akdeniz diyetinde kullanılan özellikle zeytinyağı, taze meyve ve sebzelerin yüksek oranda tüketildiği bu gıdaların antioksidan ve antienflamatuar özellikleri sayesinde diyetin kanser oluşumuna karşı koruyucu bir faktör olduğu ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, coğrafi bölgeler, yaşam tarzı, kalıtsal faktörler ve gıdaların kökeni gibi bir dizi dış değişkeni dikkate alarak Akdeniz diyetine uyumun kanser riskini nasıl azalttığının değerlendirildiği ileriye dönük çalışmaların arttırılması gerekmektedir. Bu çalışmada gözterilen bulgular, Akdeniz diyetinin kanser riski insidasını önlemede, ketojenik diyete göre daha üstün olduğunu kanıtlamıştır. Kullanılan katılımcı sayısının klinik çalışmalarda fazlalılığı ise bu verilerin doğruluğunu konfirm edecek niteliktedir.

Sonuç olarak, bu çalışmada, Akdeniz diyetinin, antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklerinden dolayı, bir dizi gıda ile karakterize edildiğinden, dünya nüfusunda kanser başlangıcının azalmasına katkıda bulunabileceği açıkça ortaya çıkmıştır. DNA hasarlarını önleyen ve hücre çoğalmasını olumsuz yönde etkileyen çeşitli kanser türlerinin gelişimini yavaşlatan Akdeniz diyeti, bir öneri olarak klinisyenler ve diyetisyenler tarafından kanser hastalarına önerilmeldir. Bu beslenme düzenini takip etmek, hem gıdaların mevcudiyetinin zor olması hem de Akdeniz ürünlerine yönelik dünya talebini karşılamanın aynı zamanda sunulan ürünlerin miktarını ve kalitesini sağlamanın nesnel zorluğu nedeniyle özellikle karmaşık olabilir. Ancak, kanser başlangıcını azaltmak için doğru beslenmeye yönelik eğitim programlarını teşvik etmenin maliyet-faydaları göz önünde bulundurulmalı, ülkemiz bu konu üzerinde insanları eğitmelidir.

Kaynakça

Artzi, M., Liberman, G., Vaisman, N., Bokstein, F., Vitinshtein, F., Aizenstein, O., & Ben Bashat, D. (2017). Changes in cerebral metabolism during ketogenic diet in patients with primary brain tumors: 1H-MRS study. Journal of Neuro-Oncology, 132(2), 267–275.

Bamia, C., Lagiou, P., Buckland, G., Grioni, S., Agnoli, C., Taylor, A. J., Dahm, C. C., Overvad, K., Olsen, A., & Tjønneland, A. (2013). Mediterranean diet and colorectal cancer risk: results from a European cohort. European Journal of Epidemiology, 28(4), 317–328.

Benetou, V., Trichopoulou, A., Orfanos, P., Naska, A., Lagiou, P., Boffetta, P., & Trichopoulos, D. t. (2008). Conformity to traditional Mediterranean diet and cancer incidence: the Greek EPIC cohort. British Journal of Cancer, 99(1), 191–195.

Branco, A. F., Ferreira, A., Simoes, R. F., Magalhães‐Novais, S., Zehowski, C., Cope, E., Silva, A. M., Pereira, D., Sardao, V. A., & Cunha‐Oliveira, T. (2016). Ketogenic diets: from cancer to mitochondrial diseases and beyond. European Journal of Clinical Investigation, 46(3), 285–298.

Buckland, G., Agudo, A., Luján, L., Jakszyn, P., Bueno-de-Mesquita, H. B., Palli, D., Boeing, H., Carneiro, F., Krogh, V., & Sacerdote, C. (2010). Adherence to a Mediterranean diet and risk of gastric adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort study. The American Journal of Clinical Nutrition, 91(2), 381–390.

Bueno, N. B., de Melo, I. S. V., de Oliveira, S. L., & da Rocha Ataide, T. (2013). Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. British Journal of Nutrition, 110(7), 1178–1187.

Byrne, F. L., Hargett, S. R., Lahiri, S., Roy, R. J., Berr, S. S., Caldwell, S. H., & Hoehn, K. L. (2018). Serial MRI imaging reveals minimal impact of ketogenic diet on established liver tumor growth. Cancers, 10(9), 312.

Castello, A., Boldo, E., Perez-Gomez, B., Lope, V., Altzibar, J. M., Martín, V., Castaño-Vinyals, G., Guevara, M., Dierssen-Sotos, T., & Tardón, A. (2017). Adherence to the Western, Prudent and Mediterranean dietary patterns and breast cancer risk: MCC-Spain study. Maturitas, 103, 8–15.

Cottet, V., Touvier, M., Fournier, A., Touillaud, M. S., Lafay, L., Clavel-Chapelon, F., & Boutron-Ruault, M.-C. (2009). Postmenopausal breast cancer risk and dietary patterns in the E3N-EPIC prospective cohort study. American Journal of Epidemiology, 170(10), 1257–1267.

Donaldson, M. S. (2004). Nutrition and cancer: a review of the evidence for an anti-cancer diet. Nutrition Journal, 3(1), 1–21.

Freedland, S. J., Mavropoulos, J., Wang, A., Darshan, M., Demark‐Wahnefried, W., Aronson, W. J., Cohen, P., Hwang, D., Peterson, B., & Fields, T. (2008). Carbohydrate restriction, prostate cancer growth, and the insulin‐like growth factor axis. The Prostate, 68(1), 11–19.

Gluschnaider, U., Hertz, R., Ohayon, S., Smeir, E., Smets, M., Pikarsky, E., & Bar-Tana, J. (2014). Long-chain fatty acid analogues suppress breast tumorigenesis and progression. Cancer Research, 74(23), 6991–7002.

Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Williams, P. T., Bhanpuri, N. H., Peters, A. L., Campbell, W. W., Hazbun, T. L., Volk, B. M., McCarter, J. P., & Phinney, S. D. (2018). Effectiveness and safety of a novel care model for the management of type 2 diabetes at 1 year: an open-label, non-randomized, controlled study. Diabetes Therapy, 9(2), 583–612.

Iyikesici, M. S. (2019). Feasibility study of metabolically supported chemotherapy with weekly carboplatin/paclitaxel combined with ketogenic diet, hyperthermia and hyperbaric oxygen therapy in metastatic non-small cell lung cancer. International Journal of Hyperthermia, 36(1), 445–454.

Jansen, N., & Walach, H. (2016). The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker TKTL1: a case series in general practice. Oncology Letters, 11(1), 584–592.

Kenfield, S. A., DuPre, N., Richman, E. L., Stampfer, M. J., Chan, J. M., & Giovannucci, E. L. (2014). Mediterranean diet and prostate cancer risk and mortality in the Health Professionals Follow-up Study. European Urology, 65(5), 887–894.

Keys, A., Mienotti, A., Karvonen, M. J., Aravanis, C., Blackburn, H., Buzina, R., Djordjevic, B. S., Dontas, A. S., Fidanza, F., & Keys, M. H. (1986). The diet and 15-year death rate in the seven countries study. American Journal of Epidemiology, 124(6), 903–915.

Khodabakhshi, A., Akbari, M. E., Mirzaei, H. R., Mehrad-Majd, H., Kalamian, M., & Davoodi, S. H. (2020). Feasibility, safety, and beneficial effects of MCT-based ketogenic diet for breast cancer treatment: a randomized controlled trial study. Nutrition and Cancer, 72(4), 627–634.

Kossoff, E. H., & McGrogan, J. R. (2005). Worldwide use of the ketogenic diet. Epilepsia, 46(2), 280–289.

Kossoff, E. H., Zupec‐Kania, B. A., Auvin, S., Ballaban‐Gil, K. R., Christina Bergqvist, A. G., Blackford, R., Buchhalter, J. R., Caraballo, R. H., Cross, J. H., & Dahlin, M. G. (2018). Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open, 3(2), 175–192.

Kravchenko, V. (2020). UNESCO Representative List of the Intangible Cultural Heritage of Humanity and Moldavian postage stamps since 1991: artistic aspects. Patrimoniul Cultural: Cercetare, Valorificare, Promovare, 29.

Krebs, H. A. (1966). The regulation of the release of ketone bodies by the liver. Advances in Enzyme Regulation, 4, 339–353.

Liberti, M. V, & Locasale, J. W. (2016). The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? Trends in Biochemical Sciences, 41(3), 211–218.

Livingston, S. (1972). Comprehensive management of epilepsy in infancy, childhood and adolescence. Charles C. Thomas Pub.(Springfield, USA.), 30–45.

Martin‐McGill, K. J., Lambert, B., Whiteley, V. J., Wood, S., Neal, E. G., Simpson, Z. R., Schoeler, N. E., & (KDRN), K. D. R. N. (2019). Understanding the core principles of a ‘modified ketogenic diet’: a UK and Ireland perspective. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 32(3), 385–390.

Molina-Montes, E., Sanchez, M.-J., Buckland, G., Bueno-de-Mesquita, H. B., Weiderpass, E., Amiano, P., Wark, P. A., Kühn, T., Katzke, V., & Huerta, J. M. (2017). Mediterranean diet and risk of pancreatic cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. British Journal of Cancer, 116(6), 811–820.

Moreno, L. A., Sarría, A., & Popkin, B. M. (2002). The nutrition transition in Spain: a European Mediterranean country. European Journal of Clinical Nutrition, 56(10), 992–1003.

Rossi-Fanelli, F., Franchi, F., Mulieri, M., Cangiano, C., Cascino, A., Ceci, F., Muscaritoli, M., Seminara, P., & Bonomo, L. (1991). Effect of energy substrate manipulation on tumour cell proliferation in parenterally fed cancer patients. Clinical Nutrition, 10(4), 228–232.

Schmidt, M., Pfetzer, N., Schwab, M., Strauss, I., & Kämmerer, U. (2011). Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutrition & Metabolism, 8(1), 1–13.

Shukla, S. K., Gebregiworgis, T., Purohit, V., Chaika, N. V, Gunda, V., Radhakrishnan, P., Mehla, K., Pipinos, I. I., Powers, R., & Yu, F. (2014). Metabolic reprogramming induced by ketone bodies diminishes pancreatic cancer cachexia. Cancer & Metabolism, 2(1), 1–19.

Stemmer, K., Zani, F., Habegger, K. M., Neff, C., Kotzbeck, P., Bauer, M., Yalamanchilli, S., Azad, A., Lehti, M., & Martins, P. J. F. (2015). FGF21 is not required for glucose homeostasis, ketosis or tumour suppression associated with ketogenic diets in mice. Diabetologia, 58(10), 2414–2423.

Tisdale, M. J., Brennan, R. A., & Fearon, K. C. (1987). Reduction of weight loss and tumour size in a cachexia model by a high fat diet. British Journal of Cancer, 56(1), 39–43.

Tosti, V., Bertozzi, B., & Fontana, L. (2018). Health benefits of the Mediterranean diet: metabolic and molecular mechanisms. The Journals of Gerontology: Series A, 73(3), 318–326.

Tyrovolas, S., & Panagiotakos, D. B. (2010). The role of Mediterranean type of diet on the development of cancer and cardiovascular disease, in the elderly: a systematic review. Maturitas, 65(2), 122–130.

Weinberg, R. A. (1996). How cancer arises. Scientific American, 275(3), 62–70.

Westerterp-Plantenga, M. S., Nieuwenhuizen, A., Tome, D., Soenen, S., & Westerterp, K. R. (2009). Dietary protein, weight loss, and weight maintenance. Annual Review of Nutrition, 29(1), 21–41.

WILDER, R. M. (1921). The effects of ketonemia on the course of epilepsy. Mayo Clin Proc, 2, 307–308.

Xia, S., Lin, R., Jin, L., Zhao, L., Kang, H.-B., Pan, Y., Liu, S., Qian, G., Qian, Z., & Konstantakou, E. (2017). Prevention of dietary-fat-fueled ketogenesis attenuates BRAF V600E tumor growth. Cell Metabolism, 25(2), 358–373.

Zahra, A., Fath, M. A., Opat, E., Mapuskar, K. A., Bhatia, S. K., Ma, D. C., Iii, S. N. R., Snyders, T. P., Chenard, C. A., & Eichenberger-Gilmore, J. M. (2017). Consuming a ketogenic diet while receiving radiation and chemotherapy for locally advanced lung cancer and pancreatic cancer: the University of Iowa experience of two phase 1 clinical trials. Radiation Research, 187(6), 743–754.